Die ersten primatenähnlichen Säugetiere oder Proto-Primaten, entwickelten sich im frühen Paläozän. Sie waren an Größe und Aussehen den heutigen Eichhörnchen und Baumspitzmäusen nicht unähnlich. Fragmentarisch erhaltene Fossilien aus Nordamerika und Nordafrika deuten an, dass sie an eine arboreale Lebensweise in warmem, feuchtem Klima angepasst waren. Arboreal bedeutet so viel wie "baumlebend". Die Ur-Primaten waren vermutlich schon mit verhältnismäßig gutem Sehvermögen sowie mit Händen und Füßen ausgestattet, die an das Klettern in den Bäumen angepasst waren. Diese primatenähnlichen Säugetiere (Plesiadapiformes) sind noch recht unerforscht, da bis heute nur wenige versteinerte Zeugnisse von ihnen gefunden wurden.
Nach dem massiven, globalen Aussterben von Pflanzen und Tieren, das vor ungefähr 65,5 Millionen Jahren stattfand und dem auch die Dinosaurier zum Opfer fielen, scheinen primatenähnliche Säugetiere vorerst keine besondere Rolle bei der allgemeinen Formenwandlung der terrestrischen Arten gespielt zu haben. Die dramatischsten Veränderungen dieser Zeit wurden zunächst erst durch das Erscheinen großer, grasfressender Weidetiere hervorgerufen. Mit ihren Hufen, Mahlzähnen und der Evolution eines speziellen Magen-Darmtraktes, der auf die Verdauung von Gras, Blättern und anderer faseriger Pflanzenteile spezialisiert war, schufen sie die Grundlage für die Evolution der nachfolgenden fleischfressenden Säugetiere. Die Nachkommen dieser altertümlichen fleischfessenden Jäger und Aasfresser gehören heute in der Mehrzahl zu den Hunden, Katzen und Bären. Fast alle dieser neuen Arten waren plazentare Säugetiere. Mit Ausnahme von Fledermäusen und Flughunden drang jedoch keine dieser Säugetierarten bis nach Australien oder Neu-Guinea vor (bis sie schließlich vor etwa zweihundert Jahren von weißen Siedlern auch dort eingeführt wurden). Südamerika war von Afrika weggedriftet und war für ca. 80 Millionen Jahre nicht mehr mit Nordamerika verbunden. Jedoch verbanden sich die beiden Kontinente vor ca. 20 Millionen Jahren erneut und plazentare Säugetiere wanderten erstmals nach Südamerika ein - mit dem Ergebnis, dass, bis auf wenige Arten, die meisten der dort schon heimischen Beuteltiere ausstarben.
